fibrille amiloidi
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Classificazione delle amiloidosi

Amiloidosi è un termine generico che si riferisce al deposito extracellulare di fibrille composte da proteine, o loro frammenti, a basso peso molecolare (5-25 kD). Oggi si conoscono almeno 42 precursori proteici delle fibrille amiloide, molti dei quali circolano liberamente nel plasma. La tabella 1 riporta una lista delle più importanti proteine amiloidogeniche e le principali sindromi cliniche associate con ognuna di esse.
Da un punto di vista clinico i vari tipi di amiloidosi possono manifestarsi come malattie sistemiche o generalizzate oppure come forme a prevalentemente interessamento di un organo (cuore, rene, sistema nervoso); altre sono associate all’invecchiamento e altre ancora sono ereditarie [1].

filgrastim struttura tridimensionale
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Neutropenie croniche gravi – Il trapianto di midollo

Le Neutropenie croniche gravi (NCG) sono considerate condizioni preleucemiche nelle quali l’ottenimento di un chimerismo completo, cioè la totale sostituzione delle cellule staminali emopoietiche del ricevente con quelle del donatore, è la conditio sine qua non per impedire il riemergere di cloni proni alla trasformazione leucemica. La dimostrata efficacia del G-CSF ha ridotto la necessità di ricorrere ad un trattamento salvavita come il trapianto di cellule staminali emopoietiche nella maggioranza dei pazienti con NCG, ad eccezione dei pazienti che non rispondono al G-CSF e in quelli in cui si sviluppa una MDS/LMA. Oggi l’80% circa dei pazienti trapiantati per trasformazione della NCG in MDS/LMA sopravvive a lungo termine. La sopravvivenza globale dei pazienti trapiantati in Europa è dell’82% a 3 anni con una mortalità da trapianto del 17%. In Europa le principali indicazioni al trapianto di cellule staminali emopoietiche nei pazienti affetti da NCG sono: una dose quotidiana elevata di G-CSF >5 mcg/kg di peso corporeo, un numero elevato di infezioni gravi e ricorrenti, la trasformazione in MDS/LMA
Le cause di neutropenia sono numerose, in parte congenite e in parte acquisite. Fra queste ultime particolarmente importanza rivestono, per la loro frequenza, le neutropenie causate da farmaci fra i quali ricordiamo gli antitiroidei e molti antibiotici.
In questa rassegna saranno esposte le linee generali per la diagnosi, l’accertamento eziologico e la terapia delle sindromi neutropeniche congenite e acquisite, le quali sono trattate in dettaglio in altri articoli.

Elastasi neutrofila
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Neutropenie congenite gravi (Severe congenital neutropenias)- Patogenesi

La maggioranza dei pazienti con neutropenia congenita grave (NCG) è portatrice di mutazioni eterozigoti del gene ELANE, una serinproteasi citotossica che viene depositata nei granuli azurofili per essere rilasciata dopo l’attivazione dei neutrofili. Finora sono state identificate oltre 200 mutazioni di ELANE. I topi transgenici portatori di mutazioni di ELANE simili a quelle umane hanno una normale granulocitopoiesi e non presentano un aumentato rischio di trasformazione leucemica. La delezione dell’intero gene ELANE nell’uomo non provoca neutropenia. Nonostante gli studi compiuti, la patogenesi della NCG da mutazioni di ELANE, il tipo più frequente di NCG, non è completamente nota,
L’elastasi neutrofila risiede prevalentemente nei granuli, ma è presente anche come proteina transmembrana nelle membrane cellulari ed è rilasciata nel siero. Il gene è espresso solamente nei promielociti e nei promonociti, ma la proteina persiste anche nei neutrofili e monociti maturi. è stato ipotizzato che le mutazioni di ELANE, e probabilmente di altri geni implicati nella SCN determinino la produzione di proteine anomale che favoriscono la risposta di stress del reticolo endoplasmatico (ERS) e la UPR, Unfolded Protein Response, o risposta alle proteine mal piegate, che portano all’apoptosi delle cellule mieloidi e all’arresto maturativo allo stato di promielocito. L’importanza di ERS e URP nel determinare l’apoptosi dei precursori neutrofili è stata di recente messa in discussione. Anche nei neutrofili dei pazienti con mutazioni di HAX-1, JAGN1, G6PC3 e SLC37A4 è possibile dimostrare un aumento dell’apoptosi.
In conclusione, i meccanismi patogenetici con i quali le mutazioni finora identificate determinano la neutropenia nei pazienti con NCG rimangono essenzialmente indeterminati.

In questa monografia esamineremo le caratteristiche principali delle forme più frequenti di neutropenie congenite, con particolare riguardo al processo diagnostico, alla terapia e alla prevenzione delle complicanze tardive.

Le cause di neutropenia sono numerose, in parte congenite e in parte acquisite. Fra queste ultime particolarmente importanza rivestono, per la loro frequenza, le neutropenie causate da farmaci fra i quali ricordiamo gli antitiroidei e molti antibiotici.
In questa rassegna saranno esposte le linee generali per la diagnosi, l’accertamento eziologico e la terapia delle sindromi neutropeniche congenite e acquisite, le quali sono trattate in dettaglio in altri articoli.

curva gravità neutropenie
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Neutropenie croniche gravi – Terapia

Prima dell’avvento del G-CSF ricombinante, i pazienti on NCG erano convenzionalmente trattati con antibiotici durante gli episodi infettivi o come profilassi per aumentare il numero dei neutrofili almeno fino a 1000/µL. La disponibilità del filgrastim ha rivoluzionato il trattamento di questi pazienti, consentendo una significativa riduzione delle infezioni e il miglioramento della loro qualità di vita. In genere si inizia il trattamento con basse dosi di G-CSF (1-3 mg/kg/die) nei pazienti con NC o con dosi più alte (5mg/kg/die) in quelli con NCG. Per i pazienti che non rispondono a dosi >25-50/g/kg/die e continuano ad avere gravi infezioni batteriche il solo trattamento disponibile è costituito dal trapianto di cellule staminali. Il rischio infettivologico, al pari di quello di trasformazione in MDS/LMA, durante il trattamento vara notevolmente fra i diversi sottotipi di NCG.
Le cause di neutropenia sono numerose, in parte congenite e in parte acquisite. Fra queste ultime particolarmente importanza rivestono, per la loro frequenza, le neutropenie causate da farmaci fra i quali ricordiamo gli antitiroidei e molti antibiotici.
In questa rassegna saranno esposte le linee generali per la diagnosi, l’accertamento eziologico e la terapia delle sindromi neutropeniche congenite e acquisite, le quali sono trattate in dettaglio in altri articoli.

affinità delle integrine
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Immunodeficienza da deficit di adesione leucocitaria di tipo 1 (LAD-1)

Il deficit di adesione leucocitaria di tipo 1 (LAD-1) è il più frequente dei tre difetti genetici classificati nel gruppo delle LAD. La LAD-1, OMIM 116290, a trasmissione autosomica recessiva, è causata da mutazioni nel gene ITBG2 che codifica per la subunità beta delle integrine 2, localizzato sul cromosoma 21q22. Il difetto principale nella LAD-1 è l’incapacità di aderire all’endotelio, per cui è impossibile la diapedesi. Non potendo fuoriuscire dal circolo, i neutrofili vi rimangono, spiegandosi la neutrofilia nel sangue periferico. I pazienti con la forma grave di LAD-1 si presentano in genere con ritardo della separazione del cordone ombelicale oltre la seconda settimana dalla nascita e con onfalite. Infezioni ricorrenti (otiti, sinusiti, polmoniti, ascessi e foruncoli cutanei ), ritardata guarigione delle ferite traumatiche o chirurgiche e degli ascessi, assenza del pus nei siti d’infezione sono caratteristiche della LAD-1. La citometria a flusso con anticorpi anti-CD18 consente di discriminare due sottotipi di LAD-1: una forma più grave con espressione di CD18 inferiore al 2% rispetto normale, ed una forma moderata con espressione fra 2-30%. La forma grave di LAD-1 è spesso fatale senza il trapianto di midollo osseo.

affinità delle integrine
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Immunodeficienza da deficit di adesione leucocitaria di tipo 2 (LAD-2)

La LAD-2 è causata da mutazioni nel gene SLC35C1 (OMIM*605881) (Solute carrier family 35 member C1), che è localizzato sul cromosoma 11p11.2. SLC35C1 codifica per la proteina GDP-fucosio transporter-1 dell’apparato di Golgi, necessaria per la fucosilazione delle selectine dell’endotelio cui si legano le β2 integrine durante l’adesione leucocitaria all’endotelio. Per questo motivo la LAD-2 è classificata anche fra i difetti congeniti della glicosilazione. anche classificata fra i difetti congeniti della glicosilazione (CDG) ed è nota come CDG IIc. Nei pazienti con LAD- 2 il meccanismo patogenetico fondamentale è rappresentato dalla inappropriata glicosilazione delle glicoproteine di membrana, alcune della quali, per esempio il CD15a, funzionano come ligandi delle selectine. Diversamente dalla LAD-1, nella LAD-2 il CD 11/CD18 è espresso normalmente sulla membrana dei leucociti e una quota dei neutrofili riesce ad attraversare la barriera endoteliale e a raggiungere il luogo dell’infezione. Nella LAD-2 sono presenti manifestazioni extra ematologiche assenti nella LAD-1 quali bassa statura, ritardato sviluppo mentale, facies dismorfica, tipiche di altri disordini congeniti della glicosilazione .

affinità delle integrine
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Immunodeficienza da deficit di adesione leucocitaria di tipo 3 (LAD-3)

La LAD-3, (OMIM 612840), è causata da mutazioni del gene FERMT3 (o KINDLIN3) (OMIM*607901) che codifica per una proteina intracellulare, la Kindlina 3, che interagisce con le β2 integrine. Oltre alle infezioni ricorrenti e ad altri sintomi tipici della LAD-1 nella LAD-3 coesiste una grave diatesi emorragica da difettosa aggregazione piastrinica. con infezioni ricorrenti e altri sintomi tipici della LAD-1 con, in più, una grave diatesi emorragica. Il trapianto di midollo è l’unica terapia in grado di guarire questo difetto congenito dell’immunità.

Affinità integrine
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Immunodeficienza da deficit di adesione leucocitaria (LAD) o deficit di integrine – Classificazione

I leucociti migrano dal circolo al sito dell’infiammazione seguendo un gradiente di chemochine provenienti dalla sede dell’infiammazione/infezione in un processo noto come chemiotassi. Questi fattori chemiotattici possono derivare direttamente da prodotti rilasciati dal tessuto infetto/infiammato, dall’attivazione locale del complemento oppure dagli stessi agenti patogeni, I leucociti, una volta attivati, sono in grado di riconoscere gradienti di concentrazioni delle sostanze chemiotattiche e di identificarne la provenienza, dirigendosi verso la sede di produzione degli stessi. Il legame di questi fattori determina la generazioni di segnali bidirezionali “inside-out” e “outside-in” attraverso la membrana che sono resi possibili dalla particolare architettura strutturale delle b2integrine che le rende molto flessibili, Nelle sindromi da deficit di adesione leucocitaria (Leukocyte adhesion deficiency, LAD) all’endotelio, la caratteristica essenziale è l’incapacità dei neutrofili di fuoriuscire dalla circolazione in risposta alle infezioni. . Le integrine mediano l’adesione fra cellule e le interazioni di queste con la matrice extracellulare funzioni che sono abolite o anomale nei pazienti con LAD. Si conoscono tre tipi di LAD: LAD-1 , causata da mutazioni nel gene ITBG2; LAD-2, causata da mutazioni nel gene SLC35C1 e LAD-3, causata da mutazioni del gene FERMT3. La maggioranza dei pazienti ha una LAD-1 ed è affetta da gravi infezioni ricorrenti che sono causa di elevata morbilità e mortalità, Nella LAD-2 le infezioni sono in genere meno gravi ma coesistono anomalie dello sviluppo neurocognitivo. Nella LAD-3 oltre alle infezioni coesiste una grave diatesi emorragica da difettosa aggregazione piastrinica. Il trapianto di midollo è l’unica terapia in grado di guarire le forme più gravi di LAD-1, alle quali è stato in genere riservato.

Aggiornato il Ematologia Immunologia Medicina di laboratorio Oncologia

Leucemia dei grandi linfociti granulati (Large Granular Lymphocytes Leukemia, LGLL) – Eziopatogenesi

L’eziologia di questo tipo di leucemia non è nota, comunque è stato ipotizzato che una espansione delle cellule leucemiche CD 3+ possa procedere per fasi successive. Le cellule leucemiche della LGLL-T mostrano tutte le caratteristiche di linfociti T attivati dall’antigene, suggerendo che la fase iniziale della espansione dei LGL sia conseguente alla stimolazioni antigenica virale o da parte di autoantigeni. L’ipotesi eziopatogenetica prevalente è che uno o più antigeni virali o autologhi, ancora da identificare, inneschi l’espansione iniziale di linfociti citossici che poi viene perpetuata nel tempo dalla sovraregolazione di diverse vie di segnalazione cellulari, prima fra tutte la via JAK/STAT

Al microscopio ottico, rispetto ai piccoli linfociti, i LGL hanno  dimensioni maggiori, un rapporto nucleo-citoplasmatico più basso, citoplasma più abbondante e pallido che contiene un numero variabile di granuli azurofili; il nucleo ha in genere contorni rotondeggianti ma può essere indentato

neutropenia grave
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Neutropenie congenite- Epidemiologia e mortalità

Ad oggi sono stati identificati oltre 20 geni le cui mutazioni sono associate con la neutropenia congenita, trasmesse come carattere autosomico recessivo nella maggioranza dei casi, oppure come carattere autosomico dominante o legato al sesso (X-linked) La neutropenia congenita grave è una condizione rara la cui prevalenza è stata stimata attorno a 3-8,5 casi per milione di abitanti. Una vera e propria rivoluzione è stata la disponibilità del rG-CSF (recombinant granulocyte colony-stimulating factor ) per uso clinico, che permette di ottenere un aumento del numero dei neutrofili e la riduzione significativa del numero e della gravità delle infezioni, consentendo un sorprendente miglioramento della qualità di vita. Anche nei pazienti che sviluppano una trasformazione leucemica la sopravvivenza è oggi superiore all’80%.
La neutropenia isolata è praticamente appannaggio delle forme a trasmissione AD, la maggioranza delle quali è dovuta a mutazioni di ELANE, e non si associa in genere a ad altre malformazioni congenite[1]. Le forme a trasmissione AR fanno spesso parte di sindromi caratterizzate dalla coesistenza di anomalie gravi a carico di altri organi e tessuti che spesso prevalgono clinicamente sulla neutropenia per esempio la sindrome d Barth [2], il deficit di G6PC3 [3] o le numerose immunodeficienze primitive [4].

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