La malattia di Kikuchi-Fujimoto è una rara condizione benigna, la cui causa è sconosciuta, caratterizzata da febbre e linfoadenopatia subacuta necrotizzante a prevalente localizzazione cervicale. La presentazione clinica, il decorso e le modificazioni istologiche dei linfonodi fanno pensare che i sintomi e segni della malattia siano la conseguenza della alterata risposta immunitaria, forse geneticamente determinata, dei linfociti e degli istiociti ad un agente infettivo. Numerosi microrganismi sono stati di volta in volta sospettati, ma nessuno di essi è stato sicuramente associato con la malattia di Kikuchi-Fujimoto. La malattia di Kikuchi-Fujimoto ha alcune caratteristiche cliniche ed istologiche che ricordano quelle del lupus eritematoso sistemico (LES). In effetti da più autori è segnalato un aumentato rischio dei pazienti che ebbero una linfoadenite di Kikuchi di sviluppare un lupus anche a distanza di tempo. È stato anche ipotizzato che, almeno in alcuni casi, la malattia di Kikuchi-Fujimoto sia il risultato una risposta autoimmune autolimitantesi tipo LES causata da linfociti trasformati da un’infezione virale. La malattia è più frequente in Asia ed in generale ha un decorso benigno, autolimitantesi.
In questo articolo descriviamo le caratteristiche principali clinico-patologiche e la terapia della malattia di Kikuchi-Fujimoto.
Dermatologia
Immunodeficienza da Deficit di IL-7R alfa
Il gene IL7R-ALPHA,(OMIM*146661) è localizzato sul cromosoma 5p13.2 e codifica per il recettore dell’IL7 o CD127. Nell’uomo il deficit di IL-7Ra causa una SCID T-B+NK+
Immunodeficienza da Deficit di fosfoglucomutasi 3 (PGM3)
I deficit di fosfoglucomutasi 3 (PGM3) causano una forma di sindrome da iper-IgE (HIES) a trasmissione autosomica recessiva (AR), classificata come HIES-3. I deficit congeniti di PGM3 e di altri enzimi coinvolti nella glicosilazione possono provocare immunodeficienza dal momento che l’aggiunta di residui glicosilati in precise posizione della sequenza amminoacidica è necessaria per il normale funzionamento di molt. recettori di membrana delle cellule del sistema immunitario, delle proteine del complemento, delle immunoglobuline e delle citochine. Molti dei di deficit di PGM3 erano stati in precedenza classificati clinicamente come HIES-AR sulla base della triade infezioni polmonari ricorrenti, infezioni cutanee ricorrenti e aumento delle IgE nel siero. Senza l’analisi del DNA la distinzione della HIES-3 dalle altre sindromi con fenotipo simile può essere molto difficile. Non esiste una terapia specifica per la HIES-3 e il trattamento si basa sulla terapia e prevenzione delle infezioni con antibiotici, antifungini e antivirali
Immunodeficienza da Deficit di interleukin 6 signal transducer (IL6ST) o HIES-4
Il deficit di IL6ST può essere causato da mutazioni omozigoti o eterozigoti composite del gene IL6ST, che codifica per la gp130, oppure da mutazioni eterozigoti dominanti negative di un solo allele del gene. Il deficit è anche classificato come sindrome da iper-IgE di tipo 4 (HIES-4) . Si tratta di una forma rara di HIES, con manifestazioni simili a quelle della forma autosomica dominante o sindrome di Job. Anche il trattamento non si discosta da quello delle altre forme di HIES.
Immunodeficienza da sindrome di Loeys-Dietz
La sindrome di Loeys-Dietz (LDS) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante con manifestazioni cliniche prevalenti a carico del tessuto connettivo e dell’apparato vascolare. Nei primi casi riportati nel 2006 la causa della LDS era stata attribuita a mutazioni dei recettori per il transforming growth factor beta (TGFB), il TGFBR1, TGFBR2. Oggi sappiamo che la LDS è causata anche da mutazioni di altri geni, altre a TGFBR1 e TGFBR2: SMAD2/3, TGFB2 e TGFB3. Il fenotipo della LDS è molto variabile, anche in membri della stessa famiglia con lo stesso identico difetto. La sindrome è caratterizzata dalla triade di tortuosità e aneurismi arteriosi, ipertelorismo e ugola bifida o palatoschisi. I pazienti sono anche predisposti a malattie allergiche o infiammatorie, principalmente asma, eczema, reazione allergiche alimentari o ad allergeni ambientali. In alcuni casi le manifestazioni erano difficilmente distinguibile da quella della sindrome di iper-IgE a trasmissione autosomico dominante. La terapia dei pazienti con LDS è molto complessa e richiede un approccio multidisciplinare con l’intervento tra gli altri, di pediatri, infettivologi, dermatologi, ematologici, chirurghi vascolari e ortopedici.
Immunodeficienza da deficit di erbina
Erbin, localizzato sul cromosoma 5q12.3, è il gene che codifica per ERBB2IP una proteina di 180kD espressa ubiquitariamente nell’uomo e nel topo.
La sola famiglia nota con deficit di ERBIN fu descritta nel 2017 da Lyons et al
Sindrome di Comèl-Netherton
La sindrome di Comèl-Netherton (NETH, OMIM*25650) è una rara malattia autosomica recessiva con interessamento della pelle, dei capelli del sistema immunitario caratterizzata dalla triade di ittiosi congenita o Ittiosi linearis circumflexa, Trichorrhexis invaginata e atopia. La sindrome di Comèl-Netherton è causata da mutazioni del gene SPINK5 che mappa sul cromosoma 5q32. In una minoranza dei casi coesistono manifestazioni cliniche che ricordano le sindromi da iper-IgE: infezioni polmonari e cutanee ricorrenti, più frequentemente causate da Stafilococchi. La terapia è solitamente sintomatica e dovrebbe essere personalizzata in base ai bisogni del singolo paziente. Per via topica sono stati utilizzati emollienti, cheratolitici, corticosteroidi, derivati dell’acido retinoico, tacrolimus, pimecrolimus e calcitropiolo, con variabile grado di beneficio
Immunodeficienza da Deficit di CARD11
Il gene Caspase Recruitment Domain-containing protein 11 (Card 11), (OMIM*607210) è localizzato sul cromosoma 7p22.2 e codifica per una proteina che partecipa con BCL10 e MALT1 (Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation Gene 1) alla formazione di un complesso la cui sigla è CBM; il complesso CBM è necessario per l’attivazione del fattore di trascrizione nucleare NFkB dopo la stimolazione da parte dell’antigene del TCR sui T-linfociti e del BCR sui linfociti B. CARD11, assieme alle altre proteine del suo gruppo, eccetto CARD9, appartiene alla famiglia delle membrane-associated guanylate kinase (MAGUK). CARD11 partecipa anche alla formazione di complessi che attivano altre via di segnalazione, fra le quali c-JUN kinasi e mTOR, oltre che quella di NFkB.Le mutazioni omozigoti null di CARD11 causano un’immunodeficienza combinata grave (SCID) a trasmissione autosomica recessiva.
Le sindromi da iper-IgE
Le sindromi da iper-IgE sono caratterizzate da infezioni ricorrenti, principalmente a carico della cute e delle vie aeree superiori ed inferiori, elevati livelli nel siero di IgE, anomalie variabili secondo il difetto genetico di altri organi e apparati. Il prototipo delle sindromi da Iper IgE è la sindrome di Job causata da deficit di STAT3 che si manifesta fin dall’infanzia o già al momento della nascita con la caratteristica triade di infezioni ricorrenti polmonari e cutanee stafilococciche, dermatite atopica grave e elevati livelli nel siero di IgE. Oggi conosciamo numerose sindromi da immunodeficienza genetica nelle quali l’ aumento delle IgE nel siero è associato ad un fenotipo e a un genotipo molto diversi . Questa eterogeneità genotipica e fenotipica, assieme alla nostra incapacità di conoscere nei dettagli le funzioni delle proteine coinvolte in queste sindromi, rende ragione delle numerose classificazioni proposte nel corso degli anni.
Oggi conosciamo almeno una decina di lesioni genetiche che possono essere raggruppate nella categoria delle sindromi da iper-IgE. Tali anomalie possono essere trasmesse con carattere autosomico dominante o recessivo e spesso presentano anomalie congenite di altri organi e apparati. La terapia consiste di antibiotici, antifungini e antivirali somministrati durante le infezioni attive o come profilassi nei soggetti maggiormente a rischio. Il trapianto di midollo è stato utilizzato con successo in alcuni sottotipi della sindrome da iper-IgE, nelle quali la morbilità e la mortalità sono elevate, soprattutto a causa delle infezioni polmonari e delle loro sequele.