ipermutazione somatica

Le immunodeficienze primitive (IP) sono delle rare sindromi genetiche, caratterizzate da anomalo sviluppo di uno o più tipi cellulari del sistema immunitario (linfociti B e T, cellule natural killer, cellule dendritiche, fagociti) o alterata produzione delle citochine e del complemento che sono necessari per il buon funzionamento del sistema immunitario nativo e acquisito. Le mutazioni, trasmesse ereditariamente, si manifestano in genere fin dai primi mesi di vita tenera età con infezioni ricorrenti batteriche, fungine e virali, oltre che con malattie autoimmuni e aumentato rischio neoplastico. Oggi si conoscono oltre 400 IP diverse, e la lista diviene sempre più nutrita man mano che si scoprono nuovi difetti molecolari. Pur essendo così numerose, le IP sono state classicamente suddivise in sottogruppi in base al tipo cellulare interessato e/o alle prevalenti manifestazioni cliniche. Tuttavia, non c’è un singolo modo ideale per classificare le IP che possa soddisfare le esigenze dei clinici pratici, degli epidemiologi e dei ricercatori. La diagnosi precoce delle forme più gravi è stata facilitata negli ultimi anni dalla possibilità di poter dosare i TREC nei neonati e, in caso di positività di questo test di screening di identificare mediante analisi del DNA il difetto molecolare responsabile dell’IP nel singolo caso. È necessario comunque un alto indice di sospetto soprattutto da parte dei pediatri e dei medici di famiglia, che probabilmente sono i primi medici a osservare la maggior parte dei casi di IP che si manifestano più tardivamente, i quali, con l’anamnesi familiare e personale, lo studio del tipo di infezioni ricorrenti, dell’età d’esordio, delle eventuali malformazioni di organi e apparati diversi da quello emolinfopoietico possono, una volta sorto il sospetto, indirizzare i pazienti verso uno dei centri specializzati dove è possibile giungere rapidamente alla corretta diagnosi. Il riconoscimento del gene mutato è indispensabile al fine di instaurare la corretta terapia e di valutare le indicazioni al trapianto di midollo che rimane ancora oggi l’unica terapia in grado di guarire molte delle IP.
In questo articolo introduttivo, saranno illustrate le caratteristiche principali delle diverse categorie di IP.

Il CD40 è un recettore espresso sulla superficie delle cellule B mature normali e neoplasiche, ma non  sulle plasmacellule . È anche espresso su monociti, cellule dendritiche, cellule endoteliali e cellule epiteliali.Mutazioni di CD40 causano la mancata espressione della proteina sulla superfice cellulare e aboliscono le interazioni con CD40L. Le conseguenze cliniche sono la comparsa di una sindrome da iper-IgM (HIGM-3) a trasmissione autosomica recessiva (OMIM#606843), indistinguibile dalla HIGM-1 causata dal deficit di CD40L. Anche il procedimento diagnostico e la terapia sono simili alle altre forme di sindrome da iper-IgM, informazione relative alle quali possono essere reperite sul sito.
La terapia è fondata sulla somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa ogni 3-4 settimane e sulla profilassi e la terapia antibiotica delle infezioni. Il trapianto di midollo è stato usato con successo in alcune delle sindromi, mentre la terapia genica è ancora in una fase sperimentale.