Allergologia

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ATM e controllo del metabolismo e ciclo cellulare
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Atassia-Teleangiectasia Epidemiologia, Genetica e Patogenesi Molecolare

L’Atassia- Teleangiectasia (A-T), (OMIM*208900), è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva (AR ) causata da mutazioni del gene ATM (Ataxia Telangiectasia, Mutated, OMIM*607585) che codifica per una proteina dallo stesso nome [1]. È  caratterizzata da atassia cerebellare, progressivo deterioramento neurologico, teleangiectasie oculo-cutanee, immunodeficienza con infezioni ricorrenti, instabilità cromosomica con ipersensibilità del DNA alle radiazioni ionizzanti, precoce invecchiamento, aumentato rischio di neoplasie [2] . La malattia è clinicamente eterogenea ed è nota anche come  sindrome di Louis-Bar. Il gene anomalo dell’ Atassia-Teleangiectasia è stato mappato sul cromosoma 11q22.3 .le forme cosiddette atipiche, l’età di comparsa delle manifestazioni cliniche è generalmente più tardiva e la sopravvivenza più lunga, ma la correlazione non è sempre così stretta

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Atassia-Teleangiectasia Manifestazioni cliniche

L’ Atassia-Teleangiectasia è una malattia sistemica progressiva  con interessamento prevalente dei sistemi nervoso ed immunitario, teleangiectasie oculo-cutanee, infezioni ricorrenti [1]. Altre manifestazioni comprendono radiosensibilità, instabilità cromosomica, neoplasie linfoidi e solide, ritardo dello sviluppo fisico e  cognitivo, diabete mellito, infertilità, parkonsonismo, invecchiamento precoce [2]. La presentazione clinica dell’atassia-teleangiectasia non è uniforme, cosicché la patologia è spesso riconosciuta in ritardo, tipicamente quando i bambini iniziano a frequentare la scuola in concomitanza con la comparsa di disturbi dell’equilibrio, della disartria ed altri disturbi del linguaggio e degli anomali movimenti oculari. Tipicamente la lesione neurologica prevalente all’esame istologico e la degenerazione o l’atrofia del verme cerebellare e degli emisferi cerebrali con interessamento prevalente delle cellule del Purkinje e dei neuroni granulari.Le teleangiectasie dei vasi sanguigni, la seconda principale caratteristica clinica della sindrome sono visibili visto soprattutto sulla congiuntiva bulbare e sulle zone cutanee esposte, tipicamente il naso, la faccia ed il collo.Dopo  l’età di  10 anni, l’incidenza di cancro nei pazienti con  Atassia-Teleangiectasia è dell’un per cento all’anno; in generale, il 10-20 per cento dei pazienti svilupperà neoplasie.
il 2  per cento dei caucasici  negli Stati Uniti è portatore del gene.

teleangiectasie oculari
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Atassia-Teleangiectasia Diagnosi e Terapia

La diagnosi di A-T si basa sulla clinica e sulle anomalie di laboratorio nessuna delle quali è tuttavia patognomonica per la malattia. Inoltre non tutte le anomalie che descriveremo compaiono in ogni paziente.L’anomalia di laboratorio più frequente  è probabilmente  l’ aumento dell’alfa-fetoproteina nel  siero dei bambini che diviene  evidente dopo  l’età di otto mesi.

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Immunodeficienza da Deficit di CARD11

Il gene Caspase Recruitment Domain-containing protein 11 (Card 11), (OMIM*607210) è localizzato sul cromosoma 7p22.2 e codifica per una proteina che partecipa con BCL10 e MALT1 (Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation Gene 1) alla formazione di un complesso la cui sigla è CBM; il complesso CBM è necessario per l’attivazione del fattore di trascrizione nucleare NFkB dopo la stimolazione da parte dell’antigene del TCR sui T-linfociti e del BCR sui linfociti B. CARD11, assieme alle altre proteine del suo gruppo, eccetto CARD9, appartiene alla famiglia delle membrane-associated guanylate kinase (MAGUK). CARD11 partecipa anche alla formazione di complessi che attivano altre via di segnalazione, fra le quali c-JUN kinasi e mTOR, oltre che quella di NFkB.Le mutazioni omozigoti null di CARD11 causano un’immunodeficienza combinata grave (SCID) a trasmissione autosomica recessiva.

IgE e cellule che partecipano alle allergie
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Le sindromi da iper-IgE

Le sindromi da iper-IgE sono caratterizzate da infezioni ricorrenti, principalmente a carico della cute e delle vie aeree superiori ed inferiori, elevati livelli nel siero di IgE, anomalie variabili secondo il difetto genetico di altri organi e apparati. Il prototipo delle sindromi da Iper IgE è la sindrome di Job causata da deficit di STAT3 che si manifesta fin dall’infanzia o già al momento della nascita con la caratteristica triade di infezioni ricorrenti polmonari e cutanee stafilococciche, dermatite atopica grave e elevati livelli nel siero di IgE. Oggi conosciamo numerose sindromi da immunodeficienza genetica nelle quali l’ aumento delle IgE nel siero è associato ad un fenotipo e a un genotipo molto diversi . Questa eterogeneità genotipica e fenotipica, assieme alla nostra incapacità di conoscere nei dettagli le funzioni delle proteine coinvolte in queste sindromi, rende ragione delle numerose classificazioni proposte nel corso degli anni.
Oggi conosciamo almeno una decina di lesioni genetiche che possono essere raggruppate nella categoria delle sindromi da iper-IgE. Tali anomalie possono essere trasmesse con carattere autosomico dominante o recessivo e spesso presentano anomalie congenite di altri organi e apparati. La terapia consiste di antibiotici, antifungini e antivirali somministrati durante le infezioni attive o come profilassi nei soggetti maggiormente a rischio. Il trapianto di midollo è stato utilizzato con successo in alcuni sottotipi della sindrome da iper-IgE, nelle quali la morbilità e la mortalità sono elevate, soprattutto a causa delle infezioni polmonari e delle loro sequele.

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