Immunodeficienza combinata severa (SCID) da deficit della catena comune gamma o IL2Rgamma

Introduzione

Le immunodeficienze combinate primitive (CID) sono un gruppo eterogeneo di sindromi determinate da differenti lesioni genetiche che causano anomalie della differenziazione e/o della funzione sia dei linfociti T che di quelli B [1] . Ad oggi si conoscono almeno 66 geni le cui mutazioni difetti molecolari sono in grado di causare CID, una malattia ad esito fatale nei primi anni di vita se non trattata adeguatamente.

La classificazione maggiormente utilizzata è oggi quella elaborata da un gruppo di esperti della International Union of Immunological Societies o IUIS [1]. Questa classificazione, per scopi pratici basata principalmente sul fenotipo, distingue le CID secondo le gravità in due sottogruppi, nel primo dei quali sono comprese 18 sindromi di gravità estrema, definite Severe Combined Immune Deficiency (SCID) che sono delle vere e proprie emergenze pediatriche [2]. Il resto delle CID è definito nella classificazione IUIS come “CID di gravità generalmente inferiore rispetto alle SCID”, una definizione alquanto arbitraria [3]. L’adozione di screening neonatali universali in molti paesi ha determinato un cambiamento dell’epidemiologia e delle modalità di presentazione delle CID, le quali possono essere oggi diagnosticate subito dopo la nascita o ancora prima permettendo di iniziare immediatamente la ricerca di un donatore compatibile e, in caso di esito positivo, di trapiantare l’infante prima della comparsa dei sintomi[4, 5] .

L’incidenza delle SCID non è nota, ed è stata stimata in 1 caso ogni 50.000-100.000 nascite in ogni gruppo etnico. Il motivo principale che rende difficile calcolare precisamente l’incidenza reale della sindrome è probabilmente che gli infanti possono soccombere alle infezioni prima che la malattia sia riconosciuta [6, 7]..

La XL-SCID è la più frequente di tutte le SCID. È una grave immunodeficienza combinata umorale e cellulare causata da mutazioni patologiche emizigoti del gene IL2Rγ. Nei casi tipici è assente la funzione della proteina codificata dal gene IL2Rγ, la catena comune gamma (γc) delle interleuchine, che causa l’assenza dei linfociti T e delle cellule NK, con persistenza di linfociti B non funzionanti.

Immunodeficienza combinata severa legata al sesso (x-SCID)

La XL-SCID o SCID-X1 (OMIM 300400) è la forma più frequente poiché da sola rappresenta il 30-50% di tutte le SCID [8]. I pazienti con XL-SCID hanno il fenotipo clinico classico della SCID e sono portatori di mutazioni emizigoti del gene IL2Rγ. La SCID-XL rientra fra le forme di SCID T-B+NK-, in quanto i linfociti T e le cellule NK sono praticamente assenti, mentre i linfociti B sono normali come numero ma non sono funzionanti.

catena comune gamma delle interleuchine3 — Fig 1 – Catena comune gamma e interazione con i diversi recettori per le interleuchine

Patogenesi

Il difetto molecolare nella SCID-X1 riguarda il gene IL2Rγ che codifica per la catena recettoriale comune gamma (γc) condivisa da almeno 6 recettori per interleuchine diverse: IL-2, IL -4, IL -7, IL -9, IL-15 e IL-21 [9]. Le mutazioni del gene IL2Rγ o γc , che risiede sul cromosoma Xq13, comportano una grave alterazione del sistema immunitario secondaria al blocco della maturazione e della funzione linfocitaria, processi che richiedono l’intervento di queste e altre citochine nelle diversi fasi del loro sviluppo (figura 1). Delle oltre 100 mutazioni note a carico del gene IL2Rγ, il 25% circa comporta l’assenza completa della molecola, mentre nei casi restanti è presente una molecola non funzionante[10].

Sono state riconosciute molti tipi di mutazioni, alcune delle quali uniche. Si tratta spesso di piccole delezioni o di inserzioni di uno o due nucleotidi; molte di esse diminuiscono la stabilità dell’RNA, e quasi tutte comportano un blocco della trasmissione dei segnali intracellulari[10] Alcuni mutanti sono privi della sola porzione intracellulare, ma sono espressi ugualmente sulla superficie cellulare. Questa possibilità, che riduce il loro valore diagnostico, deve essere sempre considerata quando si usi la citometria a flusso o l’immunofluorescenza per valutare l’assenza della catena comune gamma [11, 12]. Ricordiamo qui che la catena γc interagisce con la chinasi JAK3 (vedi figura 1) per trasmettere i segnali originati dalla stimolazione di diversi recettori per le interleuchine. Il deficit di JAK3 provoca un quadro clinico non distinguibile dalla X-SCID, se non per il fatto che, a differenza di questa essendo trasmessa come carattere autosomico recessivo, può colpire anche le donne [3].

Nei topi knockout, il ruolo più importante per la genesi del deficit immunitario, fra le tante citochine carenti, sembra essere svolto dalla IL-7, che è essenziale per lo sviluppo dei linfociti T [13]. La IL-15 è invece essenziale per lo sviluppo delle cellule NK, spiegandosi l’assenza di quest’ultimo tipo cellulare nel deficit di Υc, ma non nella SCID da deficit isolato di IL-7Ralfa, che provoca un fenotipo clinico non distinguibile da quello della SCID-X1.

Inattivazione del cromosoma X

Gli studi che hanno analizzato il pattern di inattivazione del cromosoma X nelle donne carrier obbligate, hanno messo in evidenza nelle cellule T e NK un pattern “skewed” (“sbilanciato” o “asimmetrico”), le quali utilizzano preferenzialmente il cromosoma X intatto, configurandosi un pattern d’inattivazione non random. Coonley et al [14] hanno evidenziato anche un pattern simile nei linfociti B, deducendone che anche i linfociti B possono essere affetti nella SCID.

Anomalie di laboratorio

Nella X-SCID i linfociti sono assenti nel sangue periferico, nel timo e negli organi linfoidi secondari. Nonostante la presenza di un numero normale di linfociti B, le Ig sono virtualmente assenti, a causa della mancanza di linfociti T helper necessari per la produzione di anticorpi. Anche le cellule B non sono normali, in quanto la loro funzione non è completamente ripristinata da linfociti T da soggetti sani.

Manifestazioni cliniche

Se non identificati dagli screening neonatali, gli infanti di sesso maschile giungono generalmente all’attenzione deI pediatra fra il terzo e sesto mese divisa, allorché dopo la caduta dei livelli sierici delle immunoglobuline materne, compaiono i sintomi tipici della SCID: gravi infezioni ricorrenti, soprattutto selle vie respiratorie e del tratto gastrointestinale, diarrea cronica e ridotta velocità di crescita

Diagnosi

La diagnosi di X-SCID è probabile in maschi con SCID e normale o aumentato numero di linfociti B (tabella 2). Comunque, la X-SCID deve essere differenziata dal deficit autosomico recessivo di JAK3, che è clinicamente indistinguibile.

Il pattern di inattivazione del cromosoma X nei linfociti T materni consente di effettuare la diagnosi, ma questa tecnica non è in grado di identificare il 30-50% dei casi che derivano da una mutazione de novo. La diagnosi definitiva può essere effettuata dimostrando con la citometria a flusso l’assenza della catena comune sulla superficie linfocitaria. Tuttavia, in rari casi, la catena gamma è espressa sui linfociti ma non è funzionante: in questi casi per la diagnosi si rende necessaria l’analisi della sequenza del DNA che, comunque, è consigliabile eseguire in ogni caso .

Terapia e prognosi

La diagnosi precoce, il miglior impiego degli antibiotici, la profilassi la terapia intensiva delle complicanze hanno migliorato sensibilmente la prognosi della SCID nelle ultime decadi. Attualmente si stima che il trapianto di midollo, il solo trattamento guaritivo disponibile oggi per tutte le forme di SCID sia in grado di salvare il 75-90% dei bambini con SCID. La prognosi è migliore qualora sia disponibile un donatore HLA-identico[15].

In alcuni centri si effettua il condizionamento pre-trapianto, che tuttavia non sembra essere necessario per il ripristino della funzione dei T linfociti. Spesso i linfociti B non vengono ricostituiti dopo il trapianto, forse perché in questi casi non avviene un attecchimento di vere cellule staminali del donatore [16]. Il ruolo della terapia genica continua ad aumentare di importanza, essendovi dimostrazioni della sua efficacia [17].I programmi di terapia genica mediante inserimento di vettori retrovirali avevano subito una pesante battuta d’arresto, in seguito all’insorgenza di leucemia in alcuni bambini trattati con tale approccio sperimentale [18]. Recentemente tali problemi sembrano essere tuttavia superati [19, 20].

Riferimenti bibliografici

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5. Kwan A, Abraham RS, Currier R, Brower A, Andruszewski K, Abbott JK, Baker M, Ballow M, Bartoshesky LE, Bonilla FA et al: Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014, 312(7):729-738.

6. Dorsey MJ, Dvorak CC, Cowan MJ, Puck JM: Treatment of infants identified as having severe combined immunodeficiency by means of newborn screening. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017, 139(3):733-742.

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12. Ma CS, Tangye SG: Flow Cytometric-Based Analysis of Defects in Lymphocyte Differentiation and Function Due to Inborn Errors of Immunity. Frontiers in Immunology 2019, 10(2108). https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2019.02108.

13. Maeurer MJ, Lotze MT: Interleukin-7 (IL-7) knockout mice. Implications for lymphopoiesis and organ-specific immunity. Int Rev Immunol 1998, 16(3-4):309-322. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9505193.

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19. Fischer A, Hacein-Bey-Abina S: Gene therapy for severe combined immunodeficiencies and beyond. J Exp Med 2020, 217(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31826240.

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Immunodeficienza combinata severa legata al sesso (x-SCID)

La XL-SCID o SCID-X1 (OMIM 300400) è la forma più frequente poiché da sola rappresenta il 30-50% di tutte le SCID [12]. I pazienti con XL-SCID hanno il fenotipo clinico classico della SCID e sono portatori di mutazioni emizigoti del gene. La SCID-XL rientra fra le forme di SCID T-B+NK-, in quanto i linfociti T e le cellule NK sono praticamente assenti, mentre i linfociti B sono normali come numero ma non sono funzionanti.

Patogenesi

Il difetto molecolare nella SCID-X1 riguarda il gene IL2RG che codifica per la catena recettoriale comune gamma (γc) [13] condivisa da almeno 6 recettori per interleuchine diverse: IL-2, IL -4, IL -7, IL -9, IL-15 e IL-21 [14]. Le mutazioni del gene γc, che risiede sul cromosoma Xq13, comportano una grave alterazione del sistema immunitario secondaria al blocco della maturazione e della funzione linfocitaria, processi che richiedono l’intervento di queste e altre citochine nelle diversi fasi del loro sviluppo (figura 2). Delle oltre 100 mutazioni note a carico del gene γc, il 25% circa comporta l’assenza completa della molecola, mentre nei casi restanti è presente una molecola non funzionante.

Sono state riconosciute molti tipi di mutazioni, alcune delle quali uniche. Si tratta spesso di piccole delezioni o di inserzioni di uno o due nucleotidi; molte di esse diminuiscono la stabilità dell’RNA, e quasi tutte comportano un blocco della trasmissione dei segnali intracellulari [2,15,16]. Alcuni mutanti sono privi della sola porzione intracellulare, ma sono espressi ugualmente sulla superficie cellulare. Questa possibilità, che riduce il loro valore diagnostico, deve essere sempre considerata quando si usi la citometria a flusso o l’immunofluorescenza per valutare l’assenza della catena comune gamma [17–19]. Ricordiamo qui che la γc interagisce con la chinasi JAK3 (vedi figura 1) per trasmettere i segnali originati dalla stimolazione di diversi recettori per le interleuchine. Il deficit di JAK3 provoca un quadro clinico non distinguibile dalla X-SCID, se non per il fatto che, a differenza di questa essendo trasmessa come carattere autosomico recessivo, può colpire anche le donne [5].

Nei topi knockout, il ruolo più importante per la genesi del deficit immunitario, fra le tante citochine carenti, sembra essere svolto dalla IL-7, che è essenziale per lo sviluppo dei linfociti T [20]. La IL-15 è invece essenziale per lo sviluppo delle cellule NK, spiegandosi l’assenza di quest’ultimo tipo cellulare nel deficit di γc, ma non nella SCID da deficit isolato di IL-7Ra, che provoca un fenotipo clinico non distinguibile da quello della SCID-X1 [21].

Inattivazione del cromosoma X

Gli studi che hanno analizzato il pattern di inattivazione del cromosoma X nelle donne carrier obbligate, hanno messo in evidenza nelle cellule T e NK un pattern “skewed” (“sbilanciato” o “asimmetrico”), le quali utilizzano preferenzialmente il cromosoma X intatto, configurandosi un pattern d’inattivazione non random. Coonley et al. (1988) hanno evidenziato anche un pattern simile nei linfociti B, deducendone che anche i linfociti B possono essere affetti nella SCID [22].

Anomalie di laboratorio

Manifestazioni cliniche

Diagnosi

Terapia e prognosi

In alcuni centri si effettua il condizionamento pre-trapianto, che tuttavia non sembra essere necessario per il ripristino della funzione dei T linfociti. Spesso i linfociti B non vengono ricostituiti dopo il trapianto, forse perché in questi casi non avviene un attecchimento di vere cellule staminali del donatore [13] Il ruolo della terapia genica continua ad aumentare di importanza, essendovi dimostrazioni della sua efficacia [24,25]. I programmi di terapia genica mediante inserimento di vettori retrovirali hanno tuttavia recentemente subito una pesante battuta d’arresto, in seguito all’insorgenza di leucemia in alcuni bambini trattati con tale approccio sperimentale [26,27].

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Immunodeficienza combinata severa (SCID) da deficit della catena comune gamma o IL2Rgamma